近日，我院韩京副教授课题组在抗糖尿病多肽药物研究领域取得新进展，研究成果“Stapled and Xenopus GLP-1-Based Dual GLP-1/Gastrin Receptor Agonists with Improved Metabolic Benefits in Rodent Models of Obesity and Diabetes”在线发表于国际药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00736）。
《Journal of Medicinal Chemistry》（IF: 6.205）主要刊发针对重大疾病靶标的先导化合物的发现、结构优化和药理活性评价方面的高水平原创性研究工作，其报道的生物靶点被喻为新药研发的“风向标”，目前已经上市的众多药物的研发历程均在《Journal of Medicinal Chemistry》上有相关工作发表，在学术界和新药研发领域有着重要的影响力。
糖尿病是一种高发的代谢性疾病，主要表现为胰岛素抵抗和高血糖。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是人体内的一种内源性降血糖多肽，其降糖特性具有血糖依赖性，不会导致患者低血糖，同时其还能通过促进胰岛β细胞增殖来修复胰腺功能，可以从根本上逆转糖尿病的病程发展。韩京副教授致力于非天然GLP-1类似物的发现与应用，已完成多种非洲爪蟾来源的GLP-1（XenGLP-1）衍生物的合成及生物活性评价（Eur. J. Med. Chem., 2020, 198, 112389; Eur. J. Med. Chem., 2018, 157, 177-187; FASEB J., 2019, 33, 7113-7125; Brit. J. Pharmacol., 2018, 175, 544-557等）。
图1. 团队前期围绕XenGLP-1开展的部分研究工作
在围绕着XenGLP-1的结构修饰过程中，团队发现通过在多肽侧链引入具有构像限定作用的小分子，同时结合脂肪酸修饰，可以同步提高XenGLP-1的生物活性和稳定性。此外，团队发现通过在XenGLP-1的C端引入胃泌素6肽（gastrin-6），所得到的缀合多肽具有GLP-1和gastrin受体双重激动活性，额外引入的gastrin受体激动活性可以进一步提高XenGLP-1对胰腺的修复作用。该研究为基于XenGLP-1和gastrin的新型抗糖尿病多肽类药物的研发提供了理论依据，优选化合物的后续生物活性评价正在进行中。
图2. 优选化合物与GLP-1受体的相互作用
我校化学与材料科学学院三年级硕士研究生陈心雨为第一作者，共同第一作者为江南大学生物工程学院傅俊杰副教授和我校化学与材料科学学院二年级硕士研究生周凤。韩京副教授为论文通讯作者，共同通讯作者为江南大学生物工程学院尹健教授和广西医科大学附属肿瘤医院蒋能副主任药师。上述研究得到了国家自然科学基金，国家轻工技术与工程一流学科计划，徐州市重点研发计划，中央高校基本科研基金和2020年中央引导地方科技发展资金项目的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00736
韩京副教授课题组
