韩京老师2017年最新科研进展

发布时间:2017-12-20  访问次数:1271

胰高血糖素样肽-1GLP-1)是人体内的一种内源性降糖多肽,其血糖依赖性的降糖特征避免了用药过程中低血糖症的产生,是一种智慧型降糖多肽。全球每年GLP-1类药物的销售额超过150亿美元,目前共有6GLP-1类药物上市,但是这些药物的结构都是基于人体内源性GLP-1或者exendin-4

近一年来,韩京老师在其前期发现的具有全新结构的非洲爪蟾GLP-1Xenopus GLP-1)的基础上,通过合理药物设计及活性筛选,设计合成了一系列化学修饰的长效Xenopus GLP-1衍生物,代表性成果如下:


(一)Xenopus GLP-1的构效关系研究及聚乙二醇(PEG)长效化修饰

1. 半胱氨酸定点替换及PEG化长效修饰

        Xenopus GLP-1的序列具有30个氨基酸,盲目的化学修饰会导致其体内活性降低或消失。为了避免PEG修饰影响Xenopus GLP-1的生物活性,我们首先利用半胱氨酸对Xenopus GLP-1序列中的11-30位氨基酸进行特异性修饰,通过体外体内活性筛选,优选出活性保持的衍生物,并利用不同分子量的PEG100020005000与多肽定点缀合,最终得到出了具有良好长效降糖活性的先导化合物7b

    该工作主要14级本科生陈心雨1431班)协助完成,成果发表在Biochemical Pharmacology, 2017, 142, 155–167.SCI二区TOP(医学),IF=4.581


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Jing Han*, Xinyu Chen, Yiyun Wang, Yingying Fei, Feng Zhou, Ying Zhang, Lin Liu, Pengbin Si, Junjie Fu. Biochemical Pharmacology, 2017, 142, 155–167.

文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295217304562


2. Xenopus GLP-1C末端改构及PEG化长效修饰

   在Xenopus GLP-1半胱氨酸修饰的基础上,我们进一步对Xenopus GLP-1的序列进行优化,在其C末端引入增加活性和稳定性的片段,并与PEG修饰相结合,设计合成了一系列的PEG-Xenopus GLP-1-Ex缀合肽,并发现化合物3d3e在糖尿病小鼠长期治疗实验中显示出了良好的治疗活性。

   该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤1531班)协助完成,成果发表在European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 132, 81-89.SCI二区TOP(化学),IF=4.519


Jing Han*, Yiyun Wang, Qinghua Meng, Guangchao Li, Fangmin Huang, Su Wu, Yingying Fei, Feng Zhou, Junjie Fu. European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 132, 81-89.

文章链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523417301903


3. Xenopus GLP-1的构效关系研究及其PEG长效化修饰

    为了探究Xenopus GLP-1序列的构效关系,我们采用丙氨酸扫描手段,对Xenopus GLP-1序列中的氨基酸进行顺序替换,并测定它们的活性,总结得到了Xenopus GLP-1的构效。在此基础上进一步利用C端及PEG修饰手段,发现了降糖活性显著增强并且具有良好长效治疗作用的衍生物33

    该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤、张莹协助完成,成果发表在British Journal of Pharmacology, 2017, Online.SCI二区TOP(医学),IF=5.491

Jing Han*, Yingying Fei, Feng Zhou, Xinyu Chen, Ying Zhang, Lin Liu, Junjie Fu. British Journal of Pharmacology. 2017, Online, Doi: 10.1111/bph.14107.

摘要链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.14107/full


(二)Xenopus GLP-1的二聚化及脂肪酸化修饰

    二聚化广泛的存在于天然产物中,通过二聚化能够有效提高化合物与受体的亲和作用,从而提高化合物的生物活性。通过利用双马来酰亚胺结构小分子,我们构建了一系列的Xenopus GLP-1的二聚化衍生物,并进一步通过脂肪酸化提高其体内半衰期,其中得到的化合物911具有优异的受体激动活性及长效化作用。

    该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤协助完成,成果发表在Bioconjugate Chemistry, 2017, Online.SCI二区(生物),IF=4.818

Jing Han*, Feng Zhou, Yingying Fei, Xinyu Chen, Junjie Fu, Hai Qian. Bioconjugate Chemistry, 2017, Online, DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00712.

摘要链接:http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.7b00712


(三)Xenopus GLP-1的长效缓释制剂

    通过脂肪酸化及纳米材料修饰双重手段,利用DSPE-PEG2000制备了Xenopus GLP-1脂肪酸化衍生物的纳米胶束,体外及体内实验表明纳米胶束包裹后,Xenopus GLP-1脂肪酸化衍生物的水溶性显著提高,其体内药代动力学性质也得到了优化,此外,该纳米胶束在db/db糖尿病小鼠长期治疗实验中也显示出了良好的治疗效果。

    该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤协助完成,成果发表在Molecular Pharmaceutics, 2017, 14, 3954-3967.SCI二区(医学),IF=4.440


Jing Han*, Yingying Fei, Feng Zhou, Xinyu Chen, Weiwei Zheng, Junjie Fu. Molecular Pharmaceutics, 2017, 14, 3954-3967.

文章链接:http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.7b00632


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