近日，我校化学与材料科学学院石枫教授课题组（课题组网址：https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng）在《德国应用化学》（SCI一区，影响因子12.102，doi/10.1002/anie.201901955）发表了最新科研成果，实现了2-吲哚醇与邻亚甲基苯醌的催化不对称(4+3)环化反应，受到国际学术界的关注。
含有吲哚母核的手性杂环骨架存在于许多天然产物和生物活性分子当中，该类骨架的催化不对称构建受到了化学工作者的强烈关注。近年来，吲哚醇被发现是一类重要的三原子合成子，尤其可以在手性布朗斯特酸催化下参与多种不对称反应，对映选择性构建含有吲哚母核的手性杂环骨架（最新的综述见J. Org. Chem.2017, 82, 7695）。
值得注意的是，石枫课题组发现了2-吲哚醇的极性反转现象，即2-吲哚醇的C3位在布朗斯特酸催化下能够表现出亲电性，而不是亲核性。在此性质基础之上，该课题组发展了一系列2-吲哚醇参与的催化不对称取代反应（反应式1，Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116;Org. Lett.2017, 19, 1542; J. Org. Chem.2018, 83, 5027）、(3+2)环化反应和(3+3)环化反应（反应式2，Adv. Synth. Catal.2016, 358, 3797; J. Org. Chem.2017, 82, 10226; Chem. Eur. J.2016, 22, 17526）。非常有趣的是，该课题组最近发现，2-吲哚醇的C3位在铱催化下也能表现出亲核性，实现外消旋的(3+3)环化反应（反应式3，Adv. Synth. Catal.2018, 360, 3109）。
尽管2-吲哚醇的化学有了迅速的发展，但是2-吲哚醇参与的催化不对称(4+3)环化反应仍然属于一个未知的研究领域（反应式4）。这是由于该类反应存在着一些挑战性问题，例如：1) 在通过(4+3)环化反应构建七元环过程中存在不利的熵因子和跨环相互作用，因此需要寻找到合适的四原子合成子能与2-吲哚醇反应，以克服(4+3)环化反应中不利的因素；2) 选择合适的手性催化剂以控制(4+3)环化反应的对映选择性；3) 由于2-吲哚醇的C3位具有多重的反应性，需要寻找合适的反应条件以控制(4+3)环化反应的区域选择性。因此，发展2-吲哚醇参与的催化不对称(4+3)环化反应已经成为一项艰巨的任务。
邻亚甲基苯醌（o-QM）属于一类重要的四原子合成子，广泛应用于构建手性含氧杂环骨架的催化不对称反应中。其中，邻羟基苄醇被认为是一类功能强大的邻亚甲基苯醌的前体，可以在布朗斯特酸催化下原位生成邻亚甲基苯醌，参与一系列催化不对称加成反应（反应式5）和(4+2)环化反应（反应式6）。但是，邻羟基苄醇参与的催化不对称(4+3)环化反应却一直没有实现（反应式7），即使是外消旋的(4+3)环化反应也鲜有报道。因此，实现邻羟基苄醇参与的催化不对称(4+3)环化反应也属于一项紧迫的任务。
为了完成以上这些任务，石枫课题组设计了手性磷酸（CPA）催化下2-吲哚醇与邻羟基苄醇的不对称(4+3)环化反应。在该设计中，由于反应体系中不存在其他亲核试剂，2-吲哚醇的C3位则表现出亲核性，去进攻邻羟基苄醇原位生成的邻亚甲基苯醌，产生具有手性中心的中间体A。在此过程中，手性磷酸通过氢键作用同时活化2-吲哚醇和邻亚甲基苯醌中间体，控制反应的对映选择性。随后，中间体A脱水产生碳正离子中间体B，中间体B发生分子内的亲核加成反应，最终实现(4+3)环化反应。
此外，该课题组还设想采用邻羟基苯基取代的对亚甲基苯醌（p-QM）作为邻亚甲基苯醌的前体，在手性磷酸催化下也可以与2-吲哚醇发生不对称(4+3)环化反应。
在此设计基础之上，该课题组尝试了这两类反应，通过条件的优化，最终实现了2-吲哚醇与这两类原位产生的邻亚甲基苯醌中间体的催化不对称(4+3)环化反应，高产率、高对映选择性地构建了手性七元含氧杂环骨架。该反应不仅代表2-吲哚醇参与的第一例催化不对称(4+3)环化反应，而且实现了第一例邻羟基苄醇参与的催化不对称(4+3)环化反应。此外，该反应也实现了对亚甲基苯醌衍生物在手性布朗斯特酸催化下的第一例不对称(4+3)环化反应。该反应不仅会促进吲哚醇化学和邻亚甲基苯醌化学的发展，而且将为对映选择性构建手性七元含氧杂环骨架提供高效的方法。
此外，该课题组还仔细研究了反应历程，发现在手性中间体A形成最终产物的过程中，存在一定的动力学拆分现象。为了进一步阐明此现象和反应的历程，该课题组与湖南科技大学焦银春老师合作，计算了反应的机理和动力学拆分过程，提出了合理的解释。
相关结果发表在Angew. Chem., Int. Ed.上，硕士生孙梦和马纯为文章的共同第一作者(DOI: 10.1002/anie.201901955)。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201901955
